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看完這些你就知道雷帕霉素的作用機理了
  雷帕霉素通過不同的細胞因子受體阻斷信號傳導,阻斷T淋巴細胞及其他細胞由G1期至S期的進程,雷帕霉素可阻斷T淋巴細胞和B淋巴細胞的鈣依賴性和非鈣依賴性的信號傳導通路。
 
  雷帕霉素和FK506一樣,結合在相同的免疫親和蛋白(immunophilin)FKBP12上,形成RAPA-FKBP12復合物,這種復合物不能與鈣調素結合,并且雷帕霉素亦不抑制T細胞的早期激活或直接減少細胞因子的合成。這種復合物的靶蛋白早是在酵母菌中被確定,稱為TOR1和TOR2。
 
  研究發現雷帕霉素能抑制70-KDaS6激酶(p70S6K)的活性,該酶與細胞周期中的許多關鍵的不同細胞過程有密切的關系。
 
  但是在無細胞體系(cell-freesystem)中,RAPA-PKBP復合物卻不能抑制p70S6K的活性,亦即RAPA-PKBP復合物與p70S6K之間無直接的相互作用,故推測雷帕霉素可能作用于p70S6K之前的過程,抑制其他激酶或激活磷酸酶,其結果是雷帕霉素至少抑制二種底物:
 
 ?、俅龠M蛋白合成的S6核糖體蛋白,
 
 ?、谡T導增殖細胞核抗原(PCNA)基因的轉錄誘導的cAMP反應元件調節因子(CREM)。雷帕霉素對DNA多聚酶δ來說是一種必要的過程因子,同時在細胞進入S期的過程中亦是需要的。
 
  雷帕霉素能降低細胞周期依賴性激酶(cdk)和細胞周期蛋白(cyclin)復合物激酶的活性。細胞周期全過程需要不間斷的cdk和cyclin復合物的活化。
 
  雷帕霉素對cdk2、cdk4、cyclinD和cyclinE的蛋白水平無任何影響,但卻能降低cdk4-cyclinD和cdk2-cyclinE復合物的激酶活性。
 
  在G1期的中晚期進程中,這些激酶的活性包括從cyclin-cdk復合物中去除cyclin依賴的激酶抑制因子p27kip1,雷帕霉素通過抑制了cyclin-cdk復合物激酶的活性,從而預防了p27的清除,阻斷了cdk4-cyclinD和cdk2-cyclinE復合物的活化,結果導致之后的細胞進程被抑制:視網膜母細胞瘤蛋白(Rb)的過磷酸化和Rb-E2F復合物的分離。E2F轉錄因子的活化降低導致了細胞周期蛋白cdc2、cyclinA以及轉錄活性需要的絲氨酸/蘇氨酸激酶的下調。
 
  雷帕霉素對在細胞周期中有關鍵作用的原癌基因Bcl-2的轉錄有抑制作用,Bcl-2的表達減少可促使活化的淋巴細胞凋亡。
 
  雷帕霉素也可預防CD-28介導的IKBα的下調,抑制了c-rel的細胞核易位。c-rel是一種CD-28反應元件調節子結合因子,能使IL-2的基因表達持續下調。
 
  此外,雷帕霉素對細胞由G1期至S期的發展的干擾作用,在體外實驗證實它不是一種有效的細胞因子合成抑制劑,而是對活化T細胞和B細胞的生長因子和細胞因子等產生相反作用。RAPA不局限于對免疫系統的細胞產生作用,它亦能抑制平滑肌細胞、內皮細胞、成纖維細胞等的增殖。
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